對微波合成的認識——微波合成與藥物化學(xué)

提高研發(fā)效率是當前制藥業(yè)面臨的zui大挑故之一。在未來(lái)的10年里。制藥業(yè)內大量的藥品權即將到期。為了保持競爭力，制藥公司需要不停地尋找策略以彌補銷(xiāo)售額的下降，保持強勁的增長(cháng)勢頭以及保證股東的利益?；蚪M學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究的影響正在引起藥物靶點(diǎn)在數zui土爆炸性的增長(cháng)。目前的藥物治療主要基于僅僅大約500個(gè)生物靶標，而這個(gè)數目在十年后將會(huì )達到10000。為了發(fā)現更多的能夠針對所有靶點(diǎn)的潛在候選藥物，制藥公司對于應用在基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究、組合化學(xué)及生物活性篩選上的高通量生產(chǎn)技術(shù)作了較大的投資。盡管如此，先導化合物的優(yōu)化與藥物化學(xué)仍然是藥物研發(fā)過(guò)程中的瓶頸。研發(fā)具有所需生物活性的化合物仍是耗時(shí)而昂貴的。因此，更多的注意力正在轉向化學(xué)物質(zhì)的更加快速合成與篩選的技術(shù)上，以便發(fā)現功能化合物。

    組合化學(xué)與高通量合成領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展對于藥物化學(xué)的發(fā)展也相當有益。這一學(xué)科已經(jīng)成為促進(jìn)化合物庫的設計、合成、純化和分析的方法與技術(shù)發(fā)展的革新機器。這些新的工具對制藥業(yè)中先導簽化合物的鑒定以及先導化合物的優(yōu)化兩方面都有著(zhù)重大影響?，F在可以設計合成出龐大的化合物庫，用于提供針對新的治療靶點(diǎn)的有價(jià)值的先導化合物?；瘜W(xué)家一旦研究出一種合適的高速先導化合物合成法，就可以同時(shí)合成和純化成百上千的相似分子，用以發(fā)現新的先導化合物，并且（或者）以的速度獲得結構與活性的關(guān)系。

    常規的平行/組合合成瓶頸在于如何優(yōu)化反應條件,從而以合適的產(chǎn)率和純度得到所需產(chǎn)物。由于很多反應序列需要至少一步或多步的長(cháng)時(shí)間加熱步驟，這些反應條件的優(yōu)化通常耗時(shí)且困難。在受控條件下的微波輔助加熱法（微波合成）已經(jīng)成為藥物化學(xué)和藥物研發(fā)應用中的一門(mén)重要技術(shù)。一般情況下，它可以顯著(zhù)地縮短反應時(shí)間，通?？梢詮臄堤旎驍敌r(shí)，縮短至幾分鐘甚至幾秒鐘，可以在幾個(gè)小時(shí)內測定許多反應參數，從而優(yōu)化目標化學(xué)反應。因此，可以憑借這一新技術(shù)通過(guò)平行的或（自動(dòng)化的）連續的方法快速地合成出化合物庫。此外，微波合成也能夠發(fā)現新的反應途徑，用于在整體上拓展“化學(xué)空間”，尤其是“與生物相關(guān)的、藥物化學(xué)的空間”。

    微波合成對于藥物化學(xué)的成就有著(zhù)特殊的潛在影響，至少體現在藥物研發(fā)的3個(gè)主要階段:先導化合物的形成，先導化合物活性的發(fā)現和先導化合物的優(yōu)化。藥物化學(xué)要解決的是基礎生物學(xué)和臨床上的問(wèn)題。它首先致力于制備合適的分子工具以確認機理，zui終的努力則轉向了候選藥物的生化、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、臨床的和具有競爭力的特征的優(yōu)化。貫穿這一藥物發(fā)明和發(fā)展過(guò)程的一個(gè)共同主題是速度。速度意味著(zhù)競爭上的優(yōu)勢，更為地利用昂貴而有限的資源，更迅速地探究結構與活性之間的關(guān)系（SAR） ,得到增強的智力資產(chǎn)的宣傳，對急需藥物更及時(shí)配送，從而zui終決定了*的分配。對于制藥業(yè)和藥物化學(xué)家而言，時(shí)間的確就是金錢(qián)，而微波化學(xué)已成為這一活躍的、對時(shí)間極其敏感的領(lǐng)域的一個(gè)中心工具。

    和所有科學(xué)一樣，化學(xué)包含了無(wú)止境的反復假設和實(shí)驗，而實(shí)驗結果則指引著(zhù)項目的發(fā)展。微波合成法縮短了反應時(shí)間，方便了快速跟蹤和優(yōu)化反應，加快了“假設一實(shí)驗一結果”這一反復過(guò)程，從而在單位時(shí)間內獲得更多的決定點(diǎn)。為了充分利用微波合成的益處，研究人員必須做好“失敗是成功之母”的準備。失敗可能耗費幾分鐘，而一旦成功則贏(yíng)得了許多小時(shí)甚至是許多天的時(shí)間。以這種速度可以對反應條件進(jìn)行多種改變，允許研究人員在早晨時(shí)討論“我們應該試什么”，而午后則討論“結果是什么”。（“午飯后討論”式的咒語(yǔ)）。所以，毫不奇怪，大部分制藥公司、農用化學(xué)品公司和生物技術(shù)公司已經(jīng)在他們的化學(xué)項目中將微波合成作為一線(xiàn)方法而大量使用，既用于化合物庫的合成，也用于先導化合物的優(yōu)化過(guò)程，因為他們意識到這一技術(shù)具有加速化學(xué)反應，從而加快藥物研發(fā)過(guò)程的能力。
 

美國 CEM 環(huán)形聚焦單模微波合成系統