微波化學(xué)的開(kāi)始——傳統加熱方法的轉變

為了加速反應從而減少整個(gè)進(jìn)程的時(shí)間，經(jīng)常將微波加熱應用于傳統的加熱反應中。當開(kāi)發(fā)*的新反應時(shí)，開(kāi)始時(shí)實(shí)驗應當僅以小規模的方式進(jìn)行，應用適度增加的以免溫度超出儀器的操作極限（溫度，壓力）。所以單模反應器非常適合于開(kāi)發(fā)方法和優(yōu)化反應。

1.敞口或密閉容器

    使用的微波反應器進(jìn)行有機合成時(shí)可以在敞口的或密閉的容器條件之間進(jìn)行選擇。同油浴相比。在敞日容器中的快速微波加熱能夠在極短的時(shí)間之內達到回流條件。使用密閉容器時(shí)除了快速的介電加熱之外，反應還可以在高壓的狀態(tài)下。在遠高于溶液沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行?？紤]到縮短的時(shí)間和改善了的產(chǎn)率，更高的反應溫度與增加的壓力相結合取得的結果給人留下了深刻印象。近來(lái)描述的多數微波過(guò)程都是在密閉容器條件下操作的，結果所有商品化的微波反應器主要為那樣的條件而設計。然而，多模和單模反應器也都可以在大氣壓回流條件下使用。對于多數轉化反應，密閉容器條件提供了令人滿(mǎn)意的結果，但有時(shí)需要使用敞口容器條件，例如，為了從反應混合物中除去易揮發(fā)的副產(chǎn)物時(shí)。不過(guò)，為了達到速率的顯著(zhù)增加（>100倍），使用密閉容器的效果更好。

    在大氣壓下進(jìn)行微波輔助反應的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)在于，能夠在微波腔內利用標準的實(shí)驗室玻璃儀器（圓底燒瓶，回流冷凝管），以較大的規模進(jìn)行合成。相反的，加壓的反應需要特殊容器，規模超過(guò)一升的工藝體積時(shí)只能使用平行轉子或者流通體系來(lái)完成。敞口容器技術(shù)的另一重要方面是安全性，尤其在大規模時(shí)。在大氣壓條件下進(jìn)行的反應 ,較之在密閉容器中進(jìn)行而言，自然要安全得多。

2. 溶劑的選擇

    任何一個(gè)來(lái)自原加熱方法的改動(dòng)反應的下一個(gè)步驟是選擇溶劑?？偟膩?lái)說(shuō)，微波介導的反應可以使用與傳統工藝相同的溶劑來(lái)完成。但是需要注意的是，根據其介電性質(zhì)，溶劑與微波的作用各不相同。正切值（tanδ）越高,微波能且越能夠更好地轉化為熱，微波加熱越有效。低吸收的溶劑（如下表）也可以用微波處理，如果單純使用它們則加熱效果很差；但是當反應混合物是由不同（極性）的試劑組成，總能夠具有產(chǎn)生有效微波耦合的足夠潛力。曾經(jīng)存在的爭議是如果僅僅使用了少zui極性試劑，低吸收的溶劑可能會(huì )成為“熱接收器”，從試劑中吸走熱量，從而保護了對熱不穩定的化合物，并保持了低的反應溫度。當使用相近的微波透過(guò)的反應混合物時(shí)，推薦加入強微波吸收的被動(dòng)熱源，例如包裹了Weflon™-外膜的攪拌子，以便在混合物內達到適當的熱傳輸。這些添加物通過(guò)熱對流來(lái)加熱反應混合物，并且還保護了微波的硬件儀器部分，免于其吸收過(guò)多的微波能zui?？晒┻x擇的還有，向低吸收的溶劑內摻入少量如離子液體這樣的強吸收溶劑如離子液體這樣的強吸收溶劑。
 
    當在密閉容器中利用微波加熱時(shí)，不再需要像傳統回流裝置中那詳為了獲得高的反應溫度而使用高沸點(diǎn)溶劑。利用現代儀器，在甲醇中就可以容易地在160℃下進(jìn)行反應，或者在二氯甲烷中在100℃下發(fā)生轉化。
    使用低沸點(diǎn)的溶劑，經(jīng)常導致升高溫度時(shí)出現相當大壓力的情況，所以，不要超出所用儀器的操作極限是很關(guān)鍵的。限制性的因素是總體上所用容器的承壓穩定性。受到密封/加蓋技術(shù)的限制，單模反應器中的普通壓力容器承受的壓力極限為20bar。對于多模儀器,有不同的材料和容器設什可供挑選,使得反應可以在高達100bar下進(jìn)行。因此，所用試劑的物理性質(zhì)也可能會(huì )影響到對所用儀器的選擇。

    也可以在無(wú)溶劑的情況下方便地進(jìn)行微波介導的反應。這些干介質(zhì)反應的需求不同于那些在溶液中進(jìn)行的反應，因為不涉及到溶劑，積累的壓力相當低，并且在多數例子中這樣的反應是在敞口容器條件下完成的。另一方面，即使總的整體溫度可能相當低，這些混合物也很容易局部過(guò)熱（形成宏觀(guān)熱點(diǎn)）。對這樣的底物進(jìn)行攪拌或準確測量溫度相當困難，妨礙了對可靠反應條件的研究。所以在這類(lèi)反應中，試劑的降解或分解是個(gè)嚴重的問(wèn)題。

3.溫度和時(shí)間
  
    對于一個(gè)成功的微波介導的反應而言，zui為關(guān)鍵的一點(diǎn)是對溫度和時(shí)間的優(yōu)化組合。按照阿侖尼烏斯方程式，k=Aezp（一E¬a/RT）,可以預測溫度每升高10 ℃，反應時(shí)間縮短一半。依靠該經(jīng)驗方法，可以將許多傳統工藝轉變?yōu)橛行У奈⒉ń閷н^(guò)程。舉個(gè)簡(jiǎn)單例子，通過(guò)將溫度從80℃升至160℃，在回流乙醇中反應的時(shí)間可以從8h縮短為2min（如下圖）。

 
化學(xué)反應中溫度和反應時(shí)間之間的關(guān)系
 

    對于許多轉化反應，反應時(shí)間事實(shí)上比阿侖尼烏斯方程所預期的還短很多，可能因為產(chǎn)生了額外的壓力所致，或者因為富有爭議的微波效應的參與。

     當研究一個(gè)沒(méi)有普通加熱工藝可供參照的全新反應時(shí)，適宜的起點(diǎn)為比所用溶劑的沸點(diǎn)高出大約30℃~40℃。隨著(zhù)個(gè)人的實(shí)踐經(jīng)驗，在操作過(guò)程中技能會(huì )改善，但是也會(huì )隨所實(shí)施化學(xué)反應類(lèi)型的不同而異。開(kāi)始時(shí)以10min進(jìn)行一個(gè)反應，通常對其進(jìn)程能夠形成良好的總體看法。對反應混合物跟蹤之后，根據獲得的結果，也許會(huì )判斷需要進(jìn)一步修飾該工藝:

    ①沒(méi)有反應：溫度太低或者反應體系不合適;提高溫度或改變溶劑。
    ②轉化不*:延長(cháng)反應時(shí)間和或升高溫度。
    ③底物分解：溫度太高；降低溫度。
    ④反應*:縮短時(shí)間到反應剛好*，zui大程度地加快速率。

    通常，單模反應器儀器溫度的極限是250℃，而多模儀器的設置至少在某段限定的時(shí)間內?？梢愿叩?00℃。這可能使得利用密團容器在高溫和高壓下開(kāi)發(fā)全新的反應得以實(shí)現，不過(guò)操作者必須意識到，隨著(zhù)溫度的升高，有些類(lèi)型容器的壓力極限會(huì )下降。尤其是當使用PTFE和PFA容器時(shí)，它們可能會(huì )在高溫/高壓條件下嚴重變形。對于這些高溫反應，應當使用玻璃或石英容器。

    對于反應時(shí)間的優(yōu)化沒(méi)有特別的建議。既然加速反應是使用微波照射的主要動(dòng)機，就應當期望反應在幾分鐘之內達到*。另一方面，反應應當一直運行直至底物發(fā)生*轉化?？傮w來(lái)說(shuō)，在密閉條件下如果一個(gè)微波反應在60min之內還沒(méi)有進(jìn)行*，就需要對反應條件作進(jìn)一步復查（溶劑，催化劑，極性比例）。zui長(cháng)時(shí)間的微波介導反應的報道記錄是一個(gè)銅催化的N-芳基化反應，經(jīng)歷了22h。發(fā)表的zui短時(shí)間的微波反應則僅需6s的微波脈沖就達到*（超快的羰基化反應）

4.微波儀器的軟件

    所有商品化的工業(yè)微波反應器都帶有軟件包，它通常允許編制一個(gè)控制溫度或功率的程序。使用控溫程序，系統一般通過(guò)應用zui大的微波輸出功率，嘗試盡快達到設定的溫度。為了控制放熱的或高反應性的過(guò)程，可以編制的加熱梯度程序，例如在2min內到達120℃，或者設計一個(gè)明確的步進(jìn)式反應過(guò)程（如下圖）。兩種不同方式，都提供了對反應溫度的很好控制。
 
 

在密閉容器條件加熱30ml水樣品的溫度曲線(xiàn)

    另一方面，可以在某個(gè)固定時(shí)間段內用恒定的微波功率照射樣品，例如10W下10min。由于對到達的溫度或壓力不可控，必須小心以免超出系統的操作極限，只有對那些非常熟悉并且沒(méi)有嚴格限制的反應才使用這類(lèi)程序，或者在敞口（回流）條件下使用。因為在這類(lèi)方法中，受控的只是施加的能量而非產(chǎn)生的溫度，因此使用控溫程序的反應控制的質(zhì)量通常更好。

    有些軟件包額外提供控制壓力方法的開(kāi)發(fā)，它將產(chǎn)生的壓力作為一個(gè)限制因素。通過(guò)調整壓力限制來(lái)調節微波功率，而對產(chǎn)生的猛度沒(méi)有影響。因為對于一個(gè)成功的合成反應來(lái)說(shuō)，反應溫度是zui關(guān)鍵的參數，為了研究反應的操作極限，推薦使用溫度程序。一旦已知zui高溫度和zui大壓力，微波輸出功率的不同可以成為優(yōu)化反應結果的進(jìn)一步方法。

    所以，在優(yōu)化反應的實(shí)驗中使用哪種策略，很大程度上取決于所用儀器的類(lèi)型，在多模反應器使用的強磁控管微波輸出功率高達1500W的同時(shí)，單模反應器使用的zui大功率只有300W。這是因為在單模裝置中微波場(chǎng)密度高，而需要加熱的樣品的體積較小。原則上，可以將優(yōu)化的工藝從單模轉用到多模儀器上，并且將規模放大100倍而效率不會(huì )受損。

局限性與安全方面

    總體而言，大多數能夠在加熱條件下進(jìn)行的反應都能夠經(jīng)微波照射得到加速完成。微波加熱的效率高度依賴(lài)于反應混合物的介電性質(zhì)。大多數結果顯示速率的增加和產(chǎn)率的改善可以用簡(jiǎn)單的熱效應加以解釋。但是，由于兩個(gè)主要的原因，有些反應可能不適合在徽波反應器中進(jìn)行:

    （1）低吸收混合物  如果反應混合物，包括其中所含的單獨試劑，沒(méi)有足夠的極性與微波進(jìn)行有效的耦合，則存在對儀器或其部件產(chǎn)生損害的危險。當用高輸出功率的微波對低吸收材料照射過(guò)長(cháng)的時(shí)間時(shí)，這主要是與多模儀器相伴的一個(gè)問(wèn)題。導入的微波能量必須以某種方式被吸收，如果它沒(méi)有被試劑所接受，容器的感應器或者其他附件無(wú)意中就會(huì )被加熱。為了避免出現這樣的情況，應當向混合物中加人強微波吸收的物質(zhì)。離子液體是一些可被接納的添加物，能夠與微波相互作用，即使非常少量的這類(lèi)物質(zhì)也能提高樣品的介電損耗，并且額外作為反應介質(zhì)或催化劑。因為離子液體通常難于從反應物混合物中除去，加入被動(dòng)加熱的成分例如Weflon™一涂層的攪捧子或者碳化硅芯片會(huì )更加方便。

    現代微波儀器配置了特殊的安全性部件以保護磁控管不受損害。特別設計的反射系統防止了微波被反射到磁控管上，或者兩道溫度測量，如果輸出功率不能有效地轉變，就通過(guò)迅速關(guān)閉磁控管以避免過(guò)熱

    （2）高吸收混合物的過(guò)載  另一方面，極性太強的混合物可被過(guò)快地加熱升溫乃至超過(guò)儀器或者容器的安全極限（壓力定額，溫度限制），導致對儀器的損傷。如果容器過(guò)載了太多的體積或太濃的混合物就可能出現這種情況。采用更加稀釋的混合物以及緩慢升溫的程序則能夠避免上述同題。

    為了減少容器失敗的危險，承壓容器配置了幾種安全性部件。它們可能包括一個(gè)有效的自排放系統，它可以通過(guò)迅速打開(kāi)一再關(guān)閉步驟來(lái)釋放意外的過(guò)大壓力，或者采用安全圓盤(pán)，當到達其壓力限額時(shí)它就會(huì )破裂。有些單模反應器的小瓶（0.2~20mL）由其所用蓋子的壓力極限（20bar）來(lái)保護,它們明顯低于小瓶本身的操作極限（40~50bar）。

    但是，對于任何排放行為，排氣系統必須能夠立即開(kāi)始疏散溶劑的蒸氣。尤其在大規模的合成中，形成易燃混合物是非常危急的。有機溶劑通常高度易燃，而微波可能會(huì )成為系統的點(diǎn)火源，引起嚴重的爆炸。所以對所用的微波儀器需要進(jìn)行恰當的保護，以便將其對操作者的潛在危害減低到zui少。所有多模爐都帶有電子溶劑感應器，它能夠測量空腔內氣體中有機溶劑的濃度。如果到達了臨界極限，磁控管就會(huì )關(guān)閉并且排放出溶劑燕氣。

    另一個(gè)要點(diǎn)是所用溶劑的熱穩定性。一般來(lái)說(shuō)，當使用微波加熱時(shí)對熱不穩定的化合物能夠因反應時(shí)間短而受益，但是另一方面與傳統加熱相比所施加的反應溫度經(jīng)常要高一些。所以，當暴露于高溫時(shí)，有幾種溶劑和試劑可能會(huì )分解，形成危險的化合物。具有潛在風(fēng)險的化合物包括那些含有硝基或疊氮基的化合物以及醚類(lèi)，因為已經(jīng)知道它們加熱時(shí)會(huì )引起爆炸。例如aether，會(huì )形成沸點(diǎn)非常低的爆炸性過(guò)氧化物，它不能用在微波輔助的反應中。

    當在微波場(chǎng)中進(jìn)行放熱反應時(shí)，尤其當以放大規模的方法操作時(shí)，一定要采取預防措施。由于微波迅速的能量轉移，任何不受控制的放熱反應都具有潛在的危險（熱失控）。對于儀器的安全性測量而言，溫度和壓力的上升可能會(huì )極其迅猛，從而引起容器破裂。

    當運行控溫程序時(shí).為了準確地跟蹤溫度，容器的zui小充滿(mǎn)體積十分關(guān)鍵。在從容器底部進(jìn)行1R溫度測量的悄況下，對于單模儀器而言（CEM Discover系列），只需要很少量的反應混合物（大約50μL_）就足以獲得的溫度反饋。浸入式的溫度探針則根據容器的總體積，需要某個(gè)確定的zui小體積來(lái)進(jìn)行準確測量。為了獲得可靠并且能夠重現的結果，必須保證溫度探針與反應混合物進(jìn)行廣泛的接觸，即使混合物處于攪拌下。

     對于會(huì )導致氣態(tài)組分產(chǎn)生的反應必須加以警惕，例如那些設計甲酸銨的反應，它被用作氫轉移試劑，能夠附加釋放出大量氨氣和二氧化碳。當制定一個(gè)實(shí)驗計劃時(shí)，為了不要使累積的壓力超過(guò)操作極限，必須考慮將要產(chǎn)生的氣體的體積?？傮w而言，對于設計良好的系統這不是一個(gè)安全性難點(diǎn)，因為排放機制能夠釋放過(guò)大的壓力，保護儀器不受傷害，但是它必然妨礙實(shí)驗的進(jìn)程。利用微波照射來(lái)加熱化合物時(shí)面臨的一個(gè)常見(jiàn)現象叫做過(guò)熱，即溶劑被加熱到遠遠高干其沸點(diǎn)溫度。在有些策略中探討了這種效應，但是它也可能很危險，因為過(guò)熱混合物會(huì )突然開(kāi)始沸騰。所以，在有機合成中總會(huì )推薦進(jìn)行攪拌，不過(guò)所用攪拌子的尺寸很重要。如果金屬核心是發(fā)射波長(cháng)（λ=12.25cm）的四分之一長(cháng)，它會(huì )起到天線(xiàn)的作用，引起火花故電損壞攪拌子，甚至會(huì )導致容器爆炸。

    在微波輔助的反應中使用金屬或金屬化合物也會(huì )對反應容器帶來(lái)傷害。當金屬與微波強烈地相互作用時(shí)，可能會(huì )產(chǎn)生極度熱點(diǎn)，它會(huì )因熔化過(guò)程的侵襲而可能削弱容器表面。這會(huì )破壞容器的穩定性，可能引起反應容器的劇烈毀壞。如果使用的催化劑能夠產(chǎn)生金屬單質(zhì)沉淀（例如鈀或者銅），為了避免在反應容器的內表面沉積金屬薄膜，建議進(jìn)行攪拌。

    操作化學(xué)品和加壓的容器總是承擔著(zhù)一定的風(fēng)險，但是商品化的微波反應器所帶有的安全部件和的反應控制，能夠保護使用者免子發(fā)生事故，也許比任何傳統的熱源的保護性都好。將家用微波爐與可燃的有機溶劑一起使用具有危險，必須嚴格避免，因為這些儀器不是為經(jīng)受進(jìn)行化學(xué)反應時(shí)所產(chǎn)生的那些條件而設什的。

美國 CEM 環(huán)形聚焦單模微波合成系統