微波輔助有機合成－應用于藥物開(kāi)發(fā)

摘要：
       多年來(lái)，藥物開(kāi)發(fā)的瓶頸一直是在合成這個(gè)步驟上，其原因在于用以驅使合成反應的方式一直是傳??的熱力加熱。而技術(shù)的開(kāi)發(fā)讓微波成為加熱反應更有效的方法。那些本需要幾小時(shí)，甚至幾能才能??成的合成反應現在只需幾分鐘，因而讓有機化學(xué)家們有更多的時(shí)間用以分析和優(yōu)化??們的反應，使??們更有創(chuàng )造性。微波合成包括很多有優(yōu)點(diǎn)，例如反應??率的??升，產(chǎn)率的??高和 “更干凈”的化學(xué)。由 CEM ??開(kāi)發(fā)的新型微波環(huán)形單膜腔把??有傳??合成設備的優(yōu)點(diǎn)以及微波??間加熱的能力結合于一個(gè)簡(jiǎn)潔但具有強大作用的儀器上。Abbott 實(shí)驗室（芝加哥、伊利諾??）使用此儀器執行了針對藥物開(kāi)發(fā)的合成反應?；瘜W(xué)家們發(fā)現環(huán)形單膜腔輔助有機合成的好處是在傳??方法和從前的微波方法上的大量改良。

        使用傳統熱傳導加熱法使得藥物合成在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中是一個(gè)緩慢而??勁的步驟，但是zui近新一代的微波合成儀器為化學(xué)家們提供了足以在幾分鐘內, 取代了傳統上的幾小時(shí)甚至幾天, 完成反應的有力工具。此外，化學(xué)家們也發(fā)現它們能提升產(chǎn)率，減少副反應，和降低完成反應所需要的溶劑。

        微波是一種處于電磁譜末端的電磁能。雖然微波包含著(zhù)一個(gè)電??和一個(gè)磁??，但是只有電??將能量轉移用以加熱一個(gè)物質(zhì)。與平?；瘜W(xué)鍵的能量（80－120kcal/mol）比起來(lái)，微波光子的能量相當?。?.03 kcal/mol），所以不會(huì )直接對分子結構產(chǎn)生影響。因此吸收了微波所引起的效果于分子活動(dòng)上。

        微波通過(guò)兩種作用將能量傳遞至一個(gè)物質(zhì)上。在偶極旋轉中，極性分子會(huì )試圖與微波的電??對齊。而分子試圖在電??中定位所引起的運動(dòng)造成能量的轉移。離子傳導是第二種能量轉移的方法。當在被加熱的物質(zhì)中有自由的離子存在時(shí)，電??所引起的離子活動(dòng)造成快速的加熱。當物質(zhì)的溫度升高，能量的轉移就更有效率。微波的能量轉移比分子的松弛來(lái)得要快，形成不平衡的能量轉換和影響系統動(dòng)力學(xué)的瞬間高溫。

        大部分早期的微波合成是在多模系統中所做的。這些系統有較大的腔體并且被成功的應用于含有多種樣品的合成反應，甚至體積大于 1 升的反應。然而藥物開(kāi)發(fā)*的小??獨立樣品合成反應在多模系統中存在著(zhù)許多問(wèn)題，因為多模儀器腔體的設計本身就有著(zhù)冷點(diǎn)與熱點(diǎn)的問(wèn)題存在，造成對小??獨立樣品加熱的困難。

        在過(guò)去十年中，有著(zhù)統一能量分配和能更有效的應用于小??樣品的單模腔微波儀器在市面上問(wèn)世。這些新??腔體更適合於藥物開(kāi)發(fā)方面的工作，因為高能量密度使得能量被更有效的聚焦。然而，假若在一單模腔中，樣品的大小或極性有所變動(dòng)，便能大規模的影響微波與樣品的配合。由于這個(gè)原因，單模腔體系統通常需要某種手動(dòng)的調諧裝置。

圖表 1: Discover 的單膜微波腔

        zui早的單模腔設計包括了一個(gè)磁控管、一個(gè)方形的波導（微波腔）和一個(gè)手動(dòng)調諧裝置用以調節樣品能量吸收的效率。zui近微波科技的突破使得單模腔儀器有相當大的改良，使得手動(dòng)調諧成為歷史。由美國CEM研制生產(chǎn)的Discover系統是世界上*專(zhuān)為藥物研究而設計的諧振單膜微波合成系統（圖1），該系統的環(huán)形單膜腔設計為微波合成提供了*的能量輸出，減少了副產(chǎn)物，并提高了產(chǎn)率。在此設計中微波穿過(guò)一個(gè)到多個(gè)波導腔中的狹縫，根據樣品的溫度自動(dòng)調整、補償反應所需能量。
 

        相對于CEM的前一代儀器及其他廠(chǎng)家的微波合成儀器這種環(huán)形單膜腔容量更大，并且在使用上更加具有彈性：它可以使用體積從1ml到125ml不等的容器。Discover還能在開(kāi)放容器內進(jìn)行傳統的常壓反應試驗，并且在加熱過(guò)程中配備了冷凝回流裝置和試劑添加裝置。另外Discover系統還為化學(xué)家們提供了電磁攪拌裝置和快速冷卻裝置，前者提高了各種試劑的混合度，后者通過(guò)壓縮氣體的注入來(lái)冷卻反應，降低了反應的熱滯性，因而大大減少了副反應，提高了產(chǎn)出率。Discover系統包含了所有傳統方法的優(yōu)點(diǎn)以及微波合成率、高產(chǎn)率的特點(diǎn)，此外它不但能應用于液相合成反應，而且還能應用于固相合成和無(wú)溶劑合成。

        該系統配有壓控及溫控裝置。通過(guò)增加壓力可以提高樣品的沸點(diǎn)，進(jìn)而加快反應速度，壓力范圍在0-20 bar 之間。的紅外溫控技術(shù)能的測量反應體系的溫度，并保證樣品的溫度不會(huì )超過(guò)設定溫度以確保整個(gè)反應在*化的條件下進(jìn)行。

        微波作為一種加速加熱過(guò)程的工具是非常有效的，它可以使樣品溫度瞬間上升，致使反應速度較常規方法快10到1000倍，并且提高產(chǎn)率50到100％，甚至是對那些產(chǎn)率極低的合成反應。因為微波能快速的與反應物耦合，使得微波能夠廣泛應用于多相合成反應之中，尤其是在聚合物載體上的反應，微波能夠大幅縮短反應時(shí)間。由于具有這樣的特性，微波成為固態(tài)和無(wú)溶劑合成反應的*熱源。

        由于微波不能加熱非極性物質(zhì)，所以我們可以通過(guò)在反應體系中加入一些非極性物質(zhì)降低反應物的溫度，使微波也能作為一些熱敏合成反應的熱源。非極性溶劑在反應體系中扮演冷源的角色，它們能吸收多余的熱量以降低反應物的溫度，并且不削弱反應物被微波瞬間加熱的特性。
圖表 2: 親核芳香取代反應

        圖2中所顯示的反應是由Abbott（Chicago, IL）實(shí)驗室的Anil Vasudevan 博士所做的親核芳香取代反應。他用Discover有機合成系統把不同類(lèi)型的配合基分別連接到一個(gè)基本分子骨架上，生成八種不同的化合物，此過(guò)程反應溫度175℃，僅需10分鐘即可完成。Vasudevan 博士還通過(guò)該儀器利用烷基溴對苯酚化合物進(jìn)行烷基取代的合成反應展示了微波在固相合成中的（圖3）?？梢钥闯鲞@兩個(gè)反應的產(chǎn)率都有所提高，并且反應速度都有顯著(zhù)的提高。
圖表 3: 苯酚化合物的烷基取代合成反應

        Vasudevan 博士還利用Discover有機合成系統完成了四氫嘧啶的Bignelli合成試驗（圖4）及1,3,4-二唑的合成反應。Bignelli合成反應是一個(gè)三元縮合反應，利用Discover系統可把反應溫度保持在170℃，僅需5分鐘就能完成，且產(chǎn)率可達到60－90％，而此反應常規方法在150℃下需要一個(gè)半小時(shí)才能完成。從中可以看出微波加熱可使反應溫度提高10－20℃，這就是反應速度提高數十倍的原因。
圖表 4： 四氫嘧啶的Bignelli合成

        許多研究人員通過(guò)微波輔助合成來(lái)完成那些對藥物開(kāi)發(fā)有重要意義的合成試驗，這當中包括鈀催化反應。*個(gè)通過(guò)微波來(lái)完成的鈀催化反應是由印度的A.Wali博士等人于1994－95年在CEM的微波系統中實(shí)現的. 鈀催化反應中生成的C-C鍵在合成化學(xué)中極其重要。A.Wali博士等人使用多膜微波合成儀器完成了碘代苯與1－癸烯的Heck反應，此反應在微波下僅需10min，而傳統方法卻需要14個(gè)小時(shí)。
1995年Villemin博士（ENSL de Caen, Caen, France）在西班牙的一次學(xué)術(shù)會(huì )議上發(fā)表了以單模微波為熱源的鈀催化反應報告，他僅用了140W的功率在10分鐘內就成功的完成了由鈀催化的Heck反應（圖5）。

圖表 5： 微波助效鈀催化Heck反應
        自從1996年M.Larhed和A.Hallberg博士（Uppsala大學(xué)，瑞典）發(fā)表了*篇關(guān)于微波應用于鈀催化反應的報告之后，他們又陸續以同一課題發(fā)表了多篇研究報告，通過(guò)這些研究他們向人們展示了微波在鈀催化反應中的眾多優(yōu)點(diǎn)。

        微波加熱的速度有著(zhù)另外一些優(yōu)點(diǎn)。它可以讓化學(xué)家們有足夠的時(shí)間來(lái)分析反應，以?xún)?yōu)化反應并提高產(chǎn)率。

        微波輔助合成是一個(gè)在逐漸完善的新興領(lǐng)域。在未來(lái)幾年中它對藥物研發(fā)和醫藥化學(xué)將發(fā)揮重要作用。這項技術(shù)zui終將會(huì )取代電熱板等傳統加熱方式，而微波儀器也會(huì )逐步完善。CEM的Discover系統已經(jīng)有幾種不同的機型問(wèn)世。

        Discover的先進(jìn)技術(shù)使的它的使用者有足夠的時(shí)間來(lái)思考和創(chuàng )新。由于藥物合成本來(lái)就已經(jīng)夠復雜了，所以操作復雜或需要由多人操作輔助合成儀器是不可取的，而CEM的Discover系統操作靈活，易用，集速度和能力與一身，是有機合成化學(xué)家們的理想選擇。

        作者M(jìn)ichael J. Colins博士是CEM Corp.的執行總裁兼總。他于1978年以?xún)?yōu)等成績(jì)取得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，并隋后取得物理化學(xué)博士學(xué)位。Collins博士曾多次取得各項企業(yè)家獎項，并于1990年被Inc.雜志評為“1990年企業(yè)家”。他現在是ALSSA（Analytical & Life Science System Association）的成員，并曾是此組織的理事長(cháng)。他曾多次于各個(gè)行業(yè)雜志上被刊出，并參與了屬于A(yíng)CS專(zhuān)業(yè)參考書(shū)目，“微波樣品處理入門(mén)”一書(shū)的著(zhù)作。